杰瑞在“世纪婚礼”前夕搬进了纽约市最豪华的酒店，并决定在这里定居。婚礼策划人凯拉对酒店里出现老鼠头痛不已，于是聘请汤姆来赶走杰瑞，最熟悉的欢喜冤家就此展开新一轮的猫鼠大战。汤姆和杰瑞的对战花样百出，一个是拥有十八般手艺、动手能力超强的手工猫，一个是聪明绝顶、见招拆招的机灵鼠，汤姆前脚刚做好的捕鼠神器，下一秒就被杰瑞秒成渣渣，杰瑞却辗转腾挪间就把汤姆遛得团团转 。然而，随之而来的猫鼠大战有可能葬送凯拉的事业，破坏世纪婚礼，甚至毁掉整个酒店。但更大的问题出现了，野心勃勃的活动经理特伦斯正在密谋同时对付他们三个家伙 。